诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

烧瓷出身的“猛子政委”黄火星中将******

　　黄火星，江西省乐安县人，1909年7月出生，1930年11月加入中国共产主义青年团，翌年转为中国共产党党员，1955年被授予中将军衔。他身经百战、赤胆忠心，先后参加了土地革命战争、抗日战争、解放战争。新中国成立后，他担任共和国首任军事检察院检察长，是军事检察事业的开创者。

　　在反抗压迫中接受进步思想。1916年，因中原军阀混战和连年天灾，年仅7岁的黄火星就不得不同父母一起逃难至江西。为了拿钱给中途病逝的母亲安葬，他被卖给了当地陶瓷厂黄姓工人为子，并在陶瓷厂当学徒。1929年初，黄火星与共产党人余金德等人结为好友，在他们的教育和启发之下，黄火星开始接受进步思想，认识到自己被工厂资本家剥削的现实，开始反抗工厂老板的压榨。同年端午节，黄火星参加了党领导和发动的雄黄酒罢工运动。罢工运动在景德镇持续了一个多月，黄火星始终坚持在斗争一线，积极联合工友一起向反动政府施压，最后反动政府不得不释放被捕的工人，并答应了为工人们改善伙食的要求。罢工运动的胜利让黄火星感受到了工人阶级的强大力量并极大鼓舞了他参加革命的斗志。

　　1930年7月，红军第二次占领景德镇，并成立了市总工会，黄火星被任命为市总工会青年部宣传员。他积极向当地百姓宣传红军的政策，并用自己的亲身经历激励大家踊跃参加红军。红军撤离景德镇后，国民党反动派卷土重来，在景德镇到处捕杀共产党人和革命群众。黄火星便随市总工会纠察队转移到乐平众埠街，加入了浮梁游击大队，担任宣传员兼司务长，后来被派往赣东北特区葛源军政学校学习。

　　在土地革命战争中成长为“猛子政委”。军政学校毕业后，黄火星先后担任江西弋阳第四游击队政治委员、贵余万游击纵队俱乐部主任和赤色警卫师第1团团委书记等职。1932年5月，赤警师在发动地方暴动中失利，部队被打散，第1团团长和政委与部队失去了联系。黄火星毅然担起了收拢部队的任务，带领身边的几个战士四处打听，寻找失踪的战友，先后收拢了200余人并将他们送到信江北岸。随后，这支队伍被命名为红军独立第10团，黄火星担任政治委员。在此期间，黄火星带领部队积极与国民党军队开展游击斗争，巧妙利用灵活机动的战术对国民党部队进行打击和袭扰，并截获了大量军火和物资，部队装备得到改善，队伍不断壮大。

　　翌年1月，黄火星被任命为红11军第33师第95团政治委员，并参加中央苏区实施的第四次反“围剿”斗争。红11军所担负的任务是伪装成中央红军主力，从新丰渡过抚河进入黎川，吸引并牵制国民党军第36师主力。在战斗过程中，黄火星身先士卒，带领部队猛冲猛杀，就像一台战斗机器，只要号角声一响，他立刻带着部队上前厮杀，战友们互相调侃：“这哪里是个火星，这分明是个猛子嘛！”于是“猛子政委”的称号就在部队里流传开了。

　　在抗日战争中屡建奇功。卢沟桥事变后，全国进入了全民族抗战阶段。黄火星所在的闽西南部队被改编为新四军第2支队，黄火星担任支队第3团团长。他积极带领部队在横山、小丹阳地区开展抗日斗争，但条件十分艰苦，部队十分缺少物资给养和武器弹药。在一场战斗中，每个战士平均只能领到3发子弹，子弹打完了就只能和敌人肉搏拼刺刀。面对严峻的现实困难，黄火星不等不靠，带领部队自力更生，积极从敌人手里夺取物资和装备。在一次侦察中，黄火星发现安徽当涂至芜湖之间的日本军列时常会运输大量装备和物资。他便率领部队袭击了一辆军列，击毙了数十名押运的日本兵，缴获了大量武器弹药、毛毯和大衣，部队装备和给养得到很大改善。

　　1938年8月，日伪军在小丹阳地区为非作歹，抢劫村庄，残害百姓。黄火星听闻后，率部对日伪军进行袭击，毙伤340余名敌人，缴获大量枪支弹药，沉重打击了日伪军的嚣张气焰，为当地百姓出了一口恶气。1938年冬天，驻守南京的日军联队长凤山少佐集合了2000多名日伪军，将根据地进行四面合围，并对横山东北部的龙王山进行猛烈攻击，妄图一举消灭黄火星部。面对严峻复杂的形势，黄火星决定采取内外夹击的战法来对付日伪军的“扫荡”。他预先将两支队伍派到包围圈外作战，自己带领两个连队防守龙王山351高地。他率部在龙王山构筑了战壕、沟壑等掩体，利用树林、灌木作掩护，在外围两支队伍配合下，连续数次击退日伪军的疯狂进攻。战斗持续了两天两夜，黄火星部共击毙200余日伪军，缴获100多支步枪、4挺轻机枪，反“扫荡”斗争取得了初步胜利。

　　在军事检察事业中坚守原则。1955年5月，中央决定建立军事检察院，黄火星被任命为军事检察院筹建工作负责人。面对我军历史上和新中国检察史上的全新任务，黄火星将这个任务作为自己的全新挑战。军事检察工作是个全新事物，对一个长年带兵打仗的军人来说，更是毫无经验，一切都要从零做起。黄火星迎难而上，不懂法律就报名接受中国人民大学法律系函授教育，一有时间就去学习法律知识。工作中，他会随身携带一个公文包，将法律学习资料和工作文件装在里面，走到哪里闲下来就开始学习，以便自己能尽快掌握法律体系。在政策制定和人员调配上，他都事必躬亲，经常与工作人员谈论交流，虚心听取法律专业人员的意见建议。在他的各方协调和领导下，经过不到一年时间的筹备，就在全军各级建立起了军事检察机构并逐步走向成熟。在军事检察工作中，他始终坚持一切从实际出发的原则，严格区分两类不同性质的矛盾，落实中央对肃反工作的方针和政策，坚决做到“有反必肃，有错必纠”。在全国开展反右斗争活动中，他坚持实事求是的原则，努力抵制反右扩大化的错误做法。1971年4月27日，黄火星因病医治无效不幸逝世，终年61岁。（赵珠颜）